4.5. Влияния ЭИВР на иммуногенез при экспериментальных иммунодефицитах, адекватных вторичным иммунозависимым болезням и состояниям человека.
Как показали результаты экспериментальных клинических исследова- ний, проведенных в последние 15 лет, электроактивированные водные растворы обладают рядом свойств, привлекающих внимание к ним со сторо- ны клиницистов. Например было показано,что ЭИВР обладает способностью стимулировать регенерацию органов и тканей (И.М.Байбеков, 1983-1990 гг.), стимулировать образование различных ферментов (И.В.Овчинников, 1983-1985 гг.). Исходя из этих наблюдений, нами совместно с С.А.Алехи- ным было впервые высказано предположение о возможном стимулирующем влиянии ЭИВР на систему иммуногенеза. Для реализации поставленной цели мы избрали 2 направления. Во-первых представлялось важным изучить ме- ханизм действия ЭИВР на систему иммуногенеза с учетом ее влияния на важнейшие функциональные звенья: миграцию и пролиферацию стволовых клеток, межклеточные взаимодействия Т и В-лимфоцитов,иммуногенез в це- лом, кроветворение, включая образование эритроцитов и лейкоцитов, а на втором этапе работы представлялось важным исследовать иммунокоррегиру- ющие свойства препаратов ЭИВР с учетом их возможного использования в медицинской практике. Для этого необходимо было отработать модели на- рушений в иммунной системе, наиболее адекватных вторичным иммунозави- симым болезням человека. С учетом наиболее часто встречающихся иммуно- зависимых заболеваний, нами моделировались гепатит, гемолитическая анемия, опухолевое носительство, циклофосфановая иммунодепрессия и лу- чевая болезнь. ЭИВР готовили в электроактиваторе "Эсперо 1" производства НПФ "Эсперо" (г.Ташкент). В иммунологических исследованиях использовался водный раствор, полученный в катодной зоне диафрагменного электролизе- ра, либо при удалении диафрагмы в процессе электрообработки раствора. Оценка качества электрообработки ЭИВР определялась регистрацией окис- лительно-восстановительного потенциала (ОВП) и рН. Растворы были ис- пользованы в диапазоне (ОВП) от минус 200 до минус 800 мВ; рН раство- ров - от 7,0 до 10,0. Как правило, исследования производились на стан- дартном физиологическом растворе, изготовленном на основе 0,85% хими- чески чистого NaCl, растворенного в дистиллированной воде. В экспериментах использовали чистолинейных мышей СВА, (СВАхС57BL)F1. и беспородных белых мышей в возрасте 2-3 мес. весом 18-20 г, а также лабораторных крыс весом 80-200 г. Облучение животных проводили тотально в сублетальной дозе 5 или 6,5 гр на аппарате "РУМ-17". Фильтры - Al - 0,5 мм; Cu - 0,5 мм. Во время облучения мышей помещали в специальные коробки, чтобы они не экранировали друг друга. В работе были использованы следующие классические методы, позво- ляющие оценивать эффекты ЭИВР на важнейшие звенья системы иммуногене- за, а также оценить влияние ЭИВР на моделях вторичных иммунодефицитных состояний. 1. Эндогенное колониеобразование. Эндогенные колонии определяли следующим образом: мышей облучали в сублетальной дозе и на 9 сутки подсчитывали число колоний на поверхности их селезенок. В данной моде- ли колонии формируются пролиферирующими стволовыми клетками, выживаю- щими после сублетального облучения (Till,Me Culoch, 1963). 2. Кооперативное взаимодействие Т- и В-лимфоцитов изучали соглас- но модели Miller a Mitchell (1968). Летально облученным мышам вводили смесь клеток костного мозга (источник В-лимфоцитов, клеток лимфатичес- ких узлов (источник Т-лимфоцитов) и эритроциты барана в качестве анти- гена. Затем животным вводили ЭВР и спустя 8 суток методом Ерне (см. ниже) определяли число антителообразующих клеток в селезенке. 3. Определение антителообразующих клеток селезенки. Количество антителообразующих клеток (АОК) определяли методом локального гемолиза в агорозе по Ерне и Нордин (1963). Для этого расплавленный раствор агарозы соединяли с суспензией изучаемых клеток селезенки и эритроци- тами барана как индикаторного материала и смесь равномерно распределя- ли по дну пластиковой чашки диаметром 40 мм. Через 1,5 часа инкубации при 37оС в чашку добавляли комплемент морской свинки для проявления зон гемолиза, образованных вокруг плазматических клеток, которые сек- ретировали антитела против эритроцитов барана. Число зон гемолиза подсчитывали в чашке с учетом числа внесенных селезеночных клеток и определяли содержание АОК во всей селезенке. 4. Определение функциональной активности антигенспецифических Т-супрессоров. Проводили по методу Wisler, Stobo (1976). Для этого мы- шам вводили высокую дозу антигенного материала - эритроцитов барана. Через 8 дней у них удаляли селезенки, получали из них клеточную сус- пензию и вводили ее вместе с оптимальной дозой эритроцитов барана ин- тактным сингенным реципиентом. Через 4 дня определяли число АОК в се- лезенке. Сущность метода заключается в том, что гипериммунная доза эритроцитов барана индуцирует выработку антигенспецифических Т-супрес- соров, которые накапливаюся в селезенке иммунизированных мышей. Их пе- ренос в составе спленоцитов приводит к подавлению иммунного ответа на эритроциты барана пропорционально содержанию и функциональной актив- ности супрессоров, содержащихся в данной селезенке. При оценке клинических перспектив использования ЭИВР нами изуча- лось его влияние на иммунные реакции у животных с экспериментальными вторичными иммунодефицитами. Для этого были использованы следующие мо- дели. 1. Моделирование токсического гепатита. В качестве модели исполь- зовали токсический гепатит , индуцированный введением мышам линии СВА в течение 3 дней 20%-го масляного раствора четыреххлористого углерода (CН4) по 0,2 мл. Развитие гепатита было подтверждено морфологическими исследованиями. 2. Моделирование гемолитической анемии выполнялось путем внутриб- рюшинного введения мышам линии СВА солянокислого фенилгидразина в дозе 30 мг/кг. 3. Моделирование опухоленосительства осуществлялось путем внут- рибрюшинного введения мышам линии СВА опухоли Корциномы Эрлиха. Разм- ножение опухолевых клеток контролировалось по появлению асцита в брюш- ной полости у подопытных мышей, а также по характерной морфологии кле- ток, полученных из асцититеческой жидкости. 4. Моделирование циклофосфановой иммунодепресии проводили на мы- шах линии СВА путем внутрибрюшинного однократного введения циклофосфа- мида. Целью начальных экспериментов было определение влияния ЭИВР на суммарный иммунный ответ у мышей после иммунизации их эритроцитами ба- рана. Надо сказать, что в иммунологических исследованиях наиболее час- то в качестве антигена часто применяются эритроциты барана. В этих опытах мышей иммунизировали эритроцитами барана и вводили им внутриб- рюшинно по 0,5 мл ЭВР с разным ОВП. Для контроля использовали коммер- ческий иммунокорректор тактивин в оптимальной дозе 2 мкг/кг веса. Было установлено, что ЭИВР достоверно стимулирует иммунный ответ у нормальных животных. Степень прироста числа АОК в селезенке была пропорциональна ОВП вводимого раствора. Так, \при ОВП -200 мВ нами по- лучен стимулирующий эффект, сопоставимый с тактивином. ЭИВР с ОВП ми- нус 400 мВ дал прирост АОК в 3,2 раза, а минус 600 мВ - в 4,2 раза и минус 800 мВ - в 4 раза. Следует подчеркнуть, что эффект стимуляции антителообразования был связан, с одной стороны, с увеличением общего количества клеток селезенки в 1,5-2,3 раза и усилением удельной актив- ности антителообразующих клеток, поскольку на каждый миллион спленоци- тов приходилось примерно в 2 раза больше антителообразующих клеток (табл. 4.2.). Не секрет,что многие люди принимают ЭИВР внутрь и убеж- дены в благоприятном воздействии препарата на организм. В связи с этим в следующем эксперименте нами вводился ЭИВР в той же дозе внутрижелу- дочно. Схема эксперимента была прежней. Как и в предыдущем исследова- нии, нам удалось зарегистрировать иммуностимулирующий эффект ЭВР. Эф- фект стимуляции вдвое превышал контрольные цифры и наблюдался в другом диапазоне доз минус 280 мВ и минус 400 мВ. Другим отличием перорально- го введения от внутрибрюшинного явилось отсутствие стимулирующего эф- фекта на количество клеток селезенки. Следовательно, перорально вве- денный ЭИВР обладает, хотя и меньшим, но вполне определимым иммуности- мулирующим эффектом на продукцию антителообразующих клеток у иммунизи- рованных здоровых мышей (табл. 4.3.). Важнейшим компонентом системы иммунитета являются стволовые клет- ки, которые родоначальны для всех клеток иммунной системы и крови. Экспериментальные позволяют проанализировать количество кроветворных стволовых клеток в организме и изучить влияние на их образование раз- личных препаратов. При использовании ЭИВР с ОВП минус 400 мВ получено усиление эндогенного колонеобразования в 3,1 раза. В то же время так- тивин усиливал колонеобразующую способность стволовых клеток только в 2,1 раза. Очевидно, что при стимуляции колонеобразования ЭИВР имеется обратная дозовая зависимость, поскольку повышение ОВП снижало их сти- мулирующую способность. При ОВП минус 600 мВ индекс стимуляции состав- лял 2,4 раза, а при ОВП минус 800 - 1,8 раза (рис. 4.3.). Ключевым звеном формирования межклеточных гуморальных иммунных реакций являются межклеточные взаимодействия. Об этом подробно было сказано в первом разделе. Открытое в 1968 г. Миллером и Митчелом взаи- модействие Т- и В-клеток оказалось весьма удобной, и, на сегодняшний день, ставшей классической моделью для оценки воздействия различных препаратов на данный процесс. Для изучения клеточной кооперации нами вводилось облученным жи- вотным соответствующее количество клеток костного мозга как источник В-лимфоцитов и клеток лимфатических узлов как источник Т-лимфоцитов. ЭИВР вводили мышам в дозе 0,5 мл внутрибрюшинно 3 раза с интервалом в 1 день. Под влиянием ЭИВР количество АОК увеличилось в 2,3 раза по срав- нению с контролем, в который не вводили никаких препаратов, а также по сравнению со вторым контролем, мышам которого вводили тактивин. Оче- видно, что ЭИВР способствует интенсификации процесса кооперации Т- и В-лимфоцитов. Как было показано в предыдущем разделе, анализ литературы и наших собственных данных позволили выявить важную, можно сказать ключевую роль Т-супрессоров в развитии иммунных реакций. Т-супрессорные клетки регулируют силу и продолжительность иммунного ответа. Интересно отме- тить, что как сниженная, так и повышенная супрессорная активность при- водят к патологическим процессам. Так, при сниженной супрессорной ак- тивности индуцируются аутоиммунные или иммунопатологические реакции, направленные против собственной ткани, которые разрушают тканевые структуры. Гиперсупрессия развивается при опухолевом росте, а также при па- разитарных инвазиях. Опухолевые клетки индуцированы вирусами, а виру- сы, в свою очередь, прошли эволюцию, поэтому опухоль ведет себя целе- сообразно, словно "понимая", что главным врагом для нее является им- мунная система. Поэтому опухоль стимулирует Т-лимфоциты-супрессоры. Активированные Т-супрессоры запрещают иммунную реакцию против опухоли и тем самым способствуют ее росту. В силу этого представлялось важным изучить влияние ЭИВР на модели с повышенной супрессорной активностью. Описание модели приведено выше. В принципе, гиперсупрессию удает- ся получить при введении мышам заведомо высокой дозы антигена, в част- ности, эритроцитов барана, в результате чего в селезенке накапливается значительное количество Т-супрессоров. В этот момент можно вводить в организм мыши препраты, чтобы определить их возможное влияние на обра- зование Т-супрессоров.Именно по такому принципу и был построен наш первый эксперимент. Мышам с индуцированной гиперсупрессией вводили ЭИВР с ОВП минус 600 мВ. Затем селезеночные клетки от этой мыши пере- носили в интактную мышь той же линии и иммунизировали ее эритроцитами барана в оптимальной дозе. В результате контрольные исследования пока- зали резкое снижение иммунного ответа - в 5,2 раза. Но если этим мы- шам-донорам вводили ЭИВР, то иммунный ответ восстанавливался. Этот опыт свидетельствует о том, что ЭИВР препятствует образованию избыточ- ного количества Т-супрессоров в организме. Важно подчеркнуть, что ана- логичным действием обладает природный иммунокорректор тактивин. Во 2 варианте опыта указанный препарат ЭИВР вводили в организм реципиен- тов-мышей.В данном случае представлялось важным проследить: способны ли изучаемые препараты препятствовать реализации функций избыточного числа Т-супрессоров. Исследования показали, что ЭИВР в этом плане оказался вдвое ак- тивнее, по сравнению с тактивином, поскольку применение ЭИВР с ОВП ми- нус 600 мв способно было стимулировать иммунный ответ при оценке числа АОК на селезенку. Еще в большей степени увеличилось число АОК из рас- чета на миллион спленоцитов. В этом случае удалось получить семикрат- ную стимуляцию иммунного ответа. Данный опыт показывает, что ЭИВР с ОВП минус 600 мв обладает двойным эффектом: с одной стороны он спосо- бен воспрепятствовать образованию избыточного количества Т-супрессо- ров, с другой - он препятствует реализации функций повышенного числа Т-лимфоцитов-супрессоров. В данном опыте ЭИВР проявил себя как истиный иммунокорректор, т.е. препарат, способный восстанавливать функцональ- ную активность клеток иммунной системы (табл. 4.4.). В табл. 4.5. при- ведены суммарные данные, по изучению влияния ЭВР на основные этапы формирования иммунного ответа, включая функции стволовых клеток, взаи- модействие Т- и В-лимфоцитов, генерацию и реализацию функций Т-супрес- соров, а также на иммунный ответ в целом в сравнении с тактивином. Причем были использованы два пути введения препарата: внутрибрюшинный и пероральный. Как видно из табл. 4.5., наиболее выраженный иммуности- мулирующий эффект ЭИВР регистрировался при внутрибрюшинном введении препарата. Наибольшим эффектом обладали образцы ЭИВР с ОВП минус 600 и минус 800 мв. Они стимулировали иммуногенез у интактных мышей на 420 и 403%, соответственно. Тактивин обладал заметно меньшей иммуностимули- рующей активностью по сравнению с ЭИВР минус 600 и минус 800 мВ. При внутрижелудочном введении ЭИВР его иммуностимулирующие свойства были вдвое слабее и проявлялись в основном у растворас ОВП минус 200 и ми- нус 400 мВ. Заметное влияние оказал ЭИВР на эндогенное колониеобразо- вание, характеризующее интенсивность пролиферации основных родоначаль- ных элементов кроветворной и иммунной систем- это стволовых клеток. Эффект стимуляции колониеобразования оказался наибольшим при ЭИВР ми- нус 400 и составил 305 % от контроля. В этих же условиях тактивин про- явил биологическую активность, но эффект был в 1,5 раза слабее по сравнению с ЭИВР. Аналогичная разница была отмечена и при изучении межклеточных взаимодействий Т- и В-лимфоцитов. Было получено 220 % прироста АОК, а тактивина только 115 %. И наконец, ЭИВР с ОВП минус 600 обладал способностью препятствовать генерации избыточного количс- тва Т-супрессоров в селезенке экспериментальных животных, а также пре- пятствовать реализации повышенной функции супресссоров на иммунный от- вет. В этом случае эффект ЭИВР вдвое превышал таковой у тактивина. Следовательно, ЭИВР, обладает свойствами не только стимулировать иммун- ные реакции, но и коррегировать их. В зависимости от ситуации, ЭИВР по-разному влияет на иммунный ответ. В этом смысле он оказался близким к естественному природному препарату тактивину, но превосходил его по активности в 2 раза. Иммуностимулирующие свойства ЭИВР с ОВП от минус 200 до минус 800 показывают еще одно свойство ЭИВР, а именно его не- токсичность, поскольку в противном случае мы бы получали не стимуляцию иммунного ответа, а напротив - иммунодепрессию пропорционально степени токсичности изучаемого препарата. Исходя из приведенных данных об им- муностимулирующих и иммунокоррегирующих свойствах ЭИВР, а также о его нетоксичности на организм животных, мы задались целью выявить иммуно- коррегирующий эффект препарата в моделях иммунозависимых состояний, которые наиболее близки к болезням человека. Другими словами, мы сде- лали попытку перекинуть мостик между экспериментом и клиникой. Для изучения избраны: токсический гепатит, гемолитическая анемия, опухоле- носительство, иммунодепрессия циклофосфамидом и лучевая болезнь. Моде- лирование указанных состояний проводилось классическими методами и описано выше. Как показал эксперимент, у мышей с токсическим гепатитом в 5,5 раза снижается продукция антителообразующих клеток, по сравнению с нормальными мышами, что свидетельствует о развитии глубокого иммуно- дефицитного состояния. Однократное введение иммунодефицитным животным ЭИВР с редокс-потенциалом минус 400 мв в 4 раза усиливает антителоге- нез и практически восстанавливает его. ЭИВР с минус 600 мв в 3 раза стимулирует иммуногенез, а при дальнейшем повышении ОВП стимулирующие свойства ЭИВР ослабевают. Таким образом, ЭИВР обладал свойствами резко стимулировать иммуногенез у животных с глубоким иммунодефицитным сос- тоянием, развивающимся при токсическом гепатите. Важно подчеркнуть, что в достаточно жестких условиях эксперимента тактивин обладал весьма слабым эффектом стимуляции антителогенеза (табл. 4.6.) Эксперименталь- ную гемолитическую анемию индуцировали с помощью введения мышам соля- нокислого фенилгидразина. Затем мышей имммунизировали эритроцитами ба- рана для оценки способности иммунной системы отвечать на антигенную стимуляцию. Было установлено, что фенилгидразин вызывает анемию, сни- жая количество эритроцитов в 2,2 раза и уменьшает продукцию АОК в 3,4 раза. Другими словами, данная модель позволяет воспроизвести одновре- менно иммунодефицитное состояние и анемию. Указанная модель представ- ляет особый интерес, поскольку при многих ауто- и иммунодефицитных за- болеваниях мы наблюдаем анемию. Введение указанным животным ЭИВР с ОВП минус 800 мв полностью восстанавливает антителогенез у анемичных мы- шей. В то же время ЭИВР с ОВП минус 400 и минус 600 мВ повышает иммун- ный ответ только в 1,5 раза, а ЭВР с ОВП минус 800 - в 2,7 раза. Так- тивин в этих условиях практически не влиял на силу иммунного ответа (табл.4.7.). Важно подчеркнуть, что иммуностимулирующие свойства ЭИВР хорошо сочетаются со способностью стимулировать гемопоэз. Так, если у мышей с анемией в крови содержится 3,0+0,3 млн эритроцитов в каждом микролитре, то под влиянием ЭИВР их количество увеличивается до 5,0+0,4 млн и приближается к норме (табл.4.7.) Нужно отметить, что стимуляция гемопоэза при анемии у животных после введения ЭИВР не должна вызывать особого удивления, поскольку в приведенном ранее экс- перименте мы показали, что ЭИВР стимулирует пролиферацию кроветворных клеток в селезенке облученных животных. Облучение мышей рентгеновыми лучами проводили с целью индукции лучевой болезнии. Такое состояние возникает нередко у людей, подверг- шихся воздействию ионизирующих излучений. В частности, при лучевой те- рапии опухолей больные получают дозы радиации, достаточные для разви- тия признаков лучевой болезни . В наших опытах мышей облучали на рент- геноустановках и затем, после развития иммунодефицита, им вводили од- нократно ЭИВР с ОВП от минус 400 до минус 800 в дозе 0,5 мл внутрибрю- шинно. Одновременно иммунизировали их эритроцитами барана, чтобы про- верить интегральную силу иммунного ответа. Облучение животных сопро- вождалось развитием выраженного вторичного иммунодефицитного состоя- ния. Так, при многократном повторении опыта число АОК у сублетально облученных мышей по сравнению с интактными снижалось в 9,4 раза, а об- щее число клеток селезенки уменьшалось в 5,9 раза (табл.4.8.). Инъек- ция ЭИВР стимулировала иммунный ответ. Наиболее выраженная иммуности- мулирующая активность - в 1,4 раза выявлена у ЭИВР с ОВП минус 600 мВ. У образцов ЭИВР с редокс-потенциалом выше и ниже этого значения имму- нокоррегирующие свойства проявлялись в меньшей степени. Тактивин сти- мулировал антителогенез в 1,2 раза. Модель с облучением интересна еще и потому, что в ней вторичный иммунодефицит сочетается с глубокими на- рушениями гемопоэза. Так, количество эритроцитов в крови у мышей уменьшается 2 раза, а лейкоцитов - в 4. После инъекции ЭИВР существен- но восстанавливается гемопоэз: количество эритроцитов увеличивается в 1,5, а лейкоцитов - в 2 раза. Тактивин практически не влиял на картину периферической крови у облученных мышей. Таким образом, ЭИВР обладает выраженными свойствами стимулировать одновременно иммуногенез и гемопоэз у животных со вторичными иммуноде- фицитными состояниями, индуцируемыми облучением. ЭИВР превосходит по этим свойствам коммерческий иммунокоррегирующий препарат тактивин (табл.4.9.). Известно, что при опухолях наблюдается, главным образом, стойкий дисбаланс в иммуной системе. Особенностью нарушений в иммунной системе является глубокий иммунодефицит Т-лимфоцитов-хелперов с одновременным возрастанием числа Т-лимфоцитов-супрессоров. Такое нарушение идуциру- ется опухолью для того,чтобы выжить,поэтому повышенная супрессорная активность предназначена для выключения иммунной системы, которая в нормальных условиях препятствует развитию опухолей. Экспериментальную модель опухолевого роста получали введением внутрибрюшинно мышам кле- ток карциномы Эрлиха, а затем определяли состояние иммунной системы путем введения эритроцитов барана и оценки силы иммунного ответа про- тив них. Для регистрации иммуностимулирующих свойств ЭИВР животные по- лучали препарат внутримышечно однократно или двукратно. Как показали исследования, в процессе опухолевого роста иммунная реактивность орга- низма резко угнетена - число антителообразующих клеток снижается почти в 3 раза. Введение ЭИВР с ОВП минус 400 мВ повысило имммунный ответ в 2,5 раза,что близко к норме(табл. 4.10.). При лечении гематологических заболеваний применяется иммунодеп- рессант циклофосфамид, призванный подавить избыточный рост клеток, наблюдаемый при лейкозе. В то же время циклофосфамид вызывает иммуно- депрессию, что проявляется в снижении иммунного ответа на эритроциты барана. Одновременно возникающая анемия характеризуется двукратным по- нижением числа эритроцитов в периферической крови. Двукратное внутриб- рюшинное введение ЭИВР способствует стимуляции антителогенеза с наибо- лее выраженным его приростом при использовании ЭИВР с ОВП минус 400 мВ - в 2,2 раза; ЭИВР с ОВП минус 600 мВ стимулировал иммунный ответ в 1,7 раза, а с ОВП минус 800 не влиял на иммуногенез у иммунодефицитных мышей. В данном случае, с повышением редокс-потенциала стимулирующий эффект снижается. В этих условиях тактивин не повлиял на антителогенез. Инъекции мышам ЭИВР достоверно - в 1,7 раза увеличили количество эритроцитов и в 1,5 раза число лейкоцитов в периферической крови. Следовательно, ЭИВР проявляет выраженный иммуностимулирующий и гемостимулирующий эф- фекты у мышей, получающих циклофосфамид (табл. 4.11.). В табл.4.12. приведены сравнительные данные по иммунокоррегирую- щему влиянию препарата ЭИВР на антительный иммунный ответ у животных с экспериментальными иммунодефицитными состояниями. Хорошо заметно, что после индукции у животных гепатита, анемии, лучевой болезни, опухоли или лекарственной иммунодепрессии, иммунный ответ снижается многократ- но. Наиболее выраженный иммунодефицит - до 11 % от исходного отмечен при облучении животных рентгеновскими лучами. Использование ЭИВР с ОВП от -400 до -800 мв позволило обнаружить иммуностимулирующие свойства препарата при всех пяти использованных моделях. Отличались степень иммуностимуляции и оптимальные значения редокс-потенциала. Так, при гепатите, циклофосфановой иммунодепрессии при опухоленосительстве оптимальным оказались ЭИВР с ОВП минус 400мВ; при облучении - минус 600мВ, а при гемолитической анемии - минус 800мВ. Тактивин обладал слабым иммунокоррегирующим эффектом и не влиял на гемоноэз. Следовательно, ЭИВР способен стимулировать, а точнее - коррегировать иммунный ответ и кроветворение у животных с эксперимен- тальными иммунодефицитами и анемией, причем в этих условиях ЭИВР ока- зался значительно активнее широко применяемого в клинической практике тактивина.
![]() Дом. |
![]() Главная |
![]() Отзывы |